Dermatopatología. Caso 9

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Clinical information

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ANGEL SANTOS-BRIZ TERRÓN HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA HISTORIA CLÍNICA: Mujer de 82 años sin antecedentes de interés, diagnosticada en 2008 de melanoma maligno amelanótico acral ulcerado, de 5,85 mm de espesor de Breslow, nivel IV de Clark, localizado en la planta del pie izquierdo. Tras extirpación y biopsia selectiva de ganglio centinela positiva, se realiza linfadenectomía inguinal izquierda con metástais en 1 de 9 ganglios. Durante los tres siguientes años la paciente desarrolló cerca de 50 letálides y metástasis en pie y pierna izquierda que requirieron extirpación quirúrgica. En abril de 2009 inició tratamiento con Interferón subcutáneo, que se suspendió por progresión local. Se realizó estudio genético que identificó mutación V600E del protooncogén BRAF y C-KIT no mutado. Los estudios de estadiaje con TAC toraco-abdominal y resonancia magnética cerebral fueron normales y la resonancia magnética de extremidad demostró afectación inguinal izquierda y múltiples metástasis en tránsito. En octubre de 2011 inició tratamiento dentro de ensayo clínico MO25515 con Vemurafenib 920 mg (4 comprimidos), por vía oral, cada 12 horas, con mejoría rápida de las lesiones subcutáneas. Suspendió tratamiento por dolor articular en brazos y piernas, malestar general, rash en extremidades inferiores sin prurito, diarreas G2 y vómitos, reiniciándose Vemurafenib, con un 25% de reducción de dosis (3 comprimidos/12h). Tras tratamiento presenta una única lesión residual en planta de pie izquierdo (muestra enviada). Como efectos secundarios al empleo de vemurafenib la paciente desarrolló sequedad cutánea, verrugas vulgares faciales y una queratosis seborreica de crecimiento rápido. En el momento actual se encuentra en respuesta clínica y radiológica completa.

Media

    Information Annotations Attributes
SEAP 2013 Derma Caso 9
14442
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Organ/Órgano/Localiz: Skin / Piel
Staining / Tinción: H-E
Institution/Instituc: Hosptial Clinico Salamanca
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    Information Annotations Attributes

Gross observations

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Microscopic observations

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DESCRIPCIÓN MICROSCÓPICA: El estudio histológico muestra una piel acral con una lesión nodular localizada en la dermis superficial media y profunda extendiéndose hacia el tejido celular subcutáneo. No muestra conexión con la epidermis suprayacente y presenta unos márgenes imprecisos. Está consituida por células neoplásicas epitelioides o fusiformes dispuestas en nidos de tamaños variables o como elementos aislados. Las células presentan una morfología muy variable. Hay elementos de pequeño tamaño, sin atipia junto a células de tamaño intermedio con cromatina grumosa y nucleolo prominente y otras de tamaño aumentado, pleomórficas con núcleos lobulados e inclusiones nucleares. Los citoplasmas son eosinófilos con discreta cantidad de melanina. No se identifican áreas de necrosis y el índice mitótico es bajo. De forma parcheada se observan áreas de fibrosis, esclerosa y desmoplásica y zonas de aspecto regresado con abundantes histiocitos melanófagos.

Diagnosis information

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METÁSTASIS CUTÁNEA DE MELANOMA MALIGNO CON FENÓMENOS INVOLUTIVOS SECUNDARIOS A TRATAMIENTO CON VEMURAFENIB. DISCUSIÓN: El tratamiento actual de melanoma incluye la cirugía, la radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. El tratamiento quirúrgico es la opción primera para pacientes con melanomas en estadio inicial. En pacientes con alto riesgo de progresión el interferón reduce el riesgo de recurrencia, aunque no mejora la supervivencia total. Una vez que la enfermedad se ha diseminado a otros órganos, además de la cirugía y la radioterapia (como tratamientos paliativos o sintomáticos), puede emplearse quimioterapia sistémica. En la actualidad, los tratamientos estándar son la dacarbazina y la interleucina 2, que pueden producir respuestas duraderas en una pequeña proporción de pacientes (1-6%), aunque sIn prolongar la supervivencia y con riesgo de toxicidad farmacológica. En los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos oncogénicos del melanoma. Gracias a ello han surgido nuevas terapias específicas, como el Gleevec , que produce regresión de melanomas con mutaciones activadoras del gen KIT y el vemurafenib (RG7204), que logra regresión de melanomas portadores de la mutación V600E del gen BRAF. De igual forma se han desarrollado fármacos basados en inmunoterapia, que bloquean el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) de la superficie de los linfocitos T, como el ipilimumab, que mejora la supervivencia global de pacientes con melanoma metastásico. Aproximadamente un 60% de lo melanomas muestran una mutación activadora de la kinasa BRAF. La más frecuente de las mutaciones es la V600E (supone la sustitución de ácido glutámico por valinaen el aminoácido 600 de BRAF), seguida por la V600K. La mutación V600E produce la activación de la vía MAP kinasa y a la proliferación celular tumoral. En agosto de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. aprobó el tratamiento para pacientes con melanoma irresecable o metastásico cuyos tumores presentaban esta mutación Hasta la fecha La mayoría de las respuestas tumorales tiene su punto más alto aproximadamente a los 6 meses y que luego sobreviene una recidiva en la mayoría de los pacientes, ya que se desarrollan resistencias al fármaco. Por ello la prioridad actual es identificar tratamientos que puedan ayudar a combatir la resistencia tumoral. Los efectos secundarios más frecuentes del vemurafenib son la fotosensibilidad y el desarrollo de carcinomas epidermoides o queratoacantomas. Recientemente se ha sugerido el empleo combinado de inhibidores de BRAF acompañado de otras terapias dirigidas. Se ha demostrado que el Uso conjunto con inhibidires de MEK (una kinasa que se encuentra en la misma vía de señalización molecular que BRAF) produce respuestas tumorales sólidas (incluso respuestas completas) y podría disminuir la incidencia de carcinomas epidermoides secundarios. Hasta la fecha no se han descrito en la literatura los efectos histológicos que produce el vemurafenib en tumores tratados con la mutación V600E. Comparando los hallazgos histológicos con otras metástasis no tratadas de la misma paciente, el caso actual muestra ausencia de necrosis, menor grado de atipia, un tamaño celular menor y zonas de fibrosis esclerosa y regresión.

References

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SNOMED_CT_Diag2: Undefined
1.- Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, Dummer R, Garbe C, Testori A, Maio M, Hogg D, Lorigan P, Lebbe C, Jouary T, Schadendorf D, Ribas A, O'Day SJ, Sosman JA, Kirkwood JM, Eggermont AM, Dreno B, Nolop K, Li J, Nelson B, Hou J, Lee RJ, Flaherty KT, McArthur GA; BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507-16. 2: Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:809-19. 3.- Su F, Viros A, Milagre C, Trunzer K, Bollag G, Spleiss O, Reis-Filho JS, Kong X, Koya RC, Flaherty KT, Chapman PB, Kim MJ, Hayward R, Martin M, Yang H, Wang Q,Hilton H, Hang JS, Noe J, Lambros M, Geyer F, Dhomen N, Niculescu-Duvaz I, Zambon A, Niculescu-Duvaz D, Preece N, Robert L, Otte NJ, Mok S, Kee D, Ma Y, Zhang C, Habets G, Burton EA, Wong B, Nguyen H, Kockx M, Andries L, Lestini B, Nolop KB, Lee RJ, Joe AK, Troy JL, Gonzalez R, Hutson TE, Puzanov I, Chmielowski B, Springer CJ, McArthur GA, Sosman JA, Lo RS, Ribas A, Marais R. RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med. 2012;366:207-15. 4.- Poulikakos PI, Persaud Y, Janakiraman M, Kong X, Ng C, Moriceau G, Shi H, Atefi M, Titz B, Gabay MT, Salton M, Dahlman KB, Tadi M, Wargo JA, Flaherty KT, Kelley MC, Misteli T, Chapman PB, Sosman JA, Graeber TG, Ribas A, Lo RS, Rosen N, Solit DB. RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature. 2011;480:387-90

Attributes

Staining / Tinción: Undefined
Assigned Pathologist: Undefined
None

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